Virusiniai encefalitai ir encefalomielitai
A. Mickienė
Encefalitu vadinamas galvos smegenų parenchimos uždegimas. Jeigu kartu su smegenų parenchima pažeidžiami ir dangalai, toks sindromas vadinamas „meningoencefalitu“. Nugaros smegenų uždegimas vadinamas „mielitu“. Jeigu tuo pačiu metu pažeidžiamos galvos, nugaros smegenys ir dangalai, liga vadinama „meningoencefalomielitu“. Daugumai virusų būdingas tropizmas tik smegenų dangalams, jie sukelia jų uždegimą (meningitą), o pačių smegenų parenchimos ląstelių nepažeidžia. Rečiau virusai, be dangalų, pažeidžia ir patį smegenų audinį ir sukelia lengvo difuzinio meningoencefalito sindromą. Ir tik nedaugelis virusinių CNS infekcijų pasireiškia dominuojančiu smegenų parenchimos pažeidimu – encefalitu. Kadangi smegenų audinys ypač jautrus metaboliniams pokyčiams, po pažeidimo atsikuria labai lėtai ir dažniausiai nevisiškai, todėl CNS infekcijos, pasireiškiančios encefalitu, yra pačios svarbiausios.
Patogenezė ir patologija. . Patekę į smegenų parenchimą, virusai plinta iš ląstelės į ląstelę ir tarpląsteliniais tarpais. Smegenų uždegimo pobūdis priklauso nuo konkretaus viruso neurotropizmo ir neurovirulentiškumo . Be įvairių virusų savybių, encefalitui vystytis labai svarbūs ir tam tikri žmogaus faktoriai – amžius, lytis, imuninės sistemos būklė, genetiniai veiksniai.
Pagal patogenezę virusiniai encefalitai skirstomi į pirminius (dažniausiai vadinamus ūminiais) ir poinfekcinius. Pirminiai encefalitai išsivysto dėl tiesioginio virusų poveikio – virusų patenka į smegenų ląsteles, jose dauginasi, todėl ląstelės žūsta arba sutrikdoma normali jų veikla, aplink pažeistas ląsteles vystosi nespecifinisirspecifinisuždegiminis-imuninis atsakas. Sergant pirminiais virusiniais encefalitais pažeidžiama pilkoji smegenų medžiaga, tiriant mikroskopu aptinkama uždegiminių ląstelių, dažniausiai limfocitų, infiltracijasmegenų parenchimoje ir aplink kraujagysles bei neuronofagija. Tokio pobūdžio encefalitus sukelia pasiutligės, herpes simplex, arbovirusai ir kt. Poinfekciniai encefalitai ir encefalomielitai kyla ne dėl tiesioginio viruso poveikio, bet dėl sisteminės virusinės infekcijos sukeltų imunologinių pokyčių – imuninės reakcijos į smegenų audinį, ypač mielino bazinį proteiną. Sergant šiomis infekcijomis virusų pačioje smegenų parenchimoje nebūna. Esant poinfekciniam encefalomielitui pažeidžiama baltoji medžiaga, tiriant mikroskopu nustatoma demielinizacija ir uždegiminiai pokyčiai aplink smulkiąsias venas. Poinfekciniai encefalomielitai prasideda praėjus vienai–dviems savaitėms po sisteminės virusinės infekcijos. Poinfekciniai encefalitai ir encefalomielitai, sukelti karvių raupų, tymų ir raudonukės virusų, iki visuotinės vakcinacijos nuo raupų pabaigos ir vakcinacijos nuo tymų ir raudonukės pradžios sudarydavo daugiau nei 1/3 visų virusinių encefalitų. Šiuo metu poinfekciniais encefalomielitais sergama gerokai rečiau, JAV jie sudaro tik 10–15 proc. virusinių encefalitų.
Klinika. Encefalitui būdingas karščiavimas ir įvairūs smegenų parenchimos pažeidimo simptomai. Beveik visada sergant encefalitu esama sąmonės sutrikimų (vangumas, mieguistumas, dezorientacija, stuporas ar koma), dažni traukuliai. Būdingi encefalito požymiai – tremoras, nevalingi judesiai, koordinacijos, kalbos sutrikimai, galvos nervų pažeidimas, hemiparezės. Nereti sustiprėję sausgysliniai refleksaiarbapatologiniai refleksai.Jeigupažeidžiamapogumburioirhipofizėssritis,galimahipotermija,hipertermija ar poikilotermija, antidiuretinio hormono sintezės sutrikimas. Mąstymo, elgesio, asmenybės pokyčiai, miego ir emocijų sutrikimai taip pat būdingi encefalitui. Dažniausiai vargina galvos skausmas ir padidėjusio intrakranijinio slėgio požymiai – pykinimas ir (arba) vėmimas. Nugaros smegenys sergant virusinėmis CNS infekcijomis pažeidžiamos gerokai rečiau nei galvos, išskyrus poliomielito virusą, kuriam būdingas tropizmas nugaros smegenų priekinių ragų motorinių neuronų atžvilgiu, taip pat yra tipiškas mielito sukėlėjas. Dažniausi mielito požymiai – vangios periferinės galūnių parezės, susilpnėję sausgysliniai refleksai,mažojodubensorganųinervacijossutrikimai. Gerokai rečiau nustatoma segmentinio ar laidinio tipo jutimo sutrikimų ar spazminių parezių. Pirminių virusinių encefalitų ir poinfekcinių encefalitų ar encefalomielitų klinika iš esmės nesiskiria, bet pastariesiems būdingi prieš 5 d.–3 sav. buvę virusinės kvėpavimo takų, bėrimo ar žarnyno infekcijos požymiai. Encefalitiniai požymiai sergant poinfekciniu encefalomielitu gali būti intensyvesni ir sunkesni nei sergant ūmiu virusiniu encefalitu, bet nuo poinfekcinių encefalomielitų dažniausiai visiškai pasveikstama. Mirtingumas nuo pirminių virusinių encefalitų yra didesnis nei nuo poinfekcinių: 2/3 mirusiųjų nuo virusinių encefalitų mirties priežastimi yra pirminiai, 1/3 – poinfekciniai encefalitai.
Įvairiems virusams būdingi skirtingi encefalito požymiai, priklausantys nuo viruso tropizmo tam tikrų CNS ląstelių, darinių arba sričių atžvilgiu ir lydinčių patologinių kitų sistemų požymių ir (ar) išskirtinių epidemiologinių faktorių. Visi šie požymiai padeda nuspėti galimą etiologiją, bet ją patvirtinti galima tik virusologiniais tyrimais.
Ūminiai virusiniai encefalitai ir mielitai. Patys svarbiausi ūmių virusinių encefalitų sukėlėjai yra HSV1 ir arbovirusai, šiame skyriuje aprašyti atskirai. Kelios dešimtys kitų virusų taip pat gali sukelti ūmius virusinius encefalitus, bet jie dažniausiai yra lengvesni, palyginti su herpiniu ir arbovirusiniais encefalitais, retesni, mirtingumas nuo jų gerokai mažesnis, o liekamieji reiškiniai nustatomi pavieniais atvejais.
Enterovirusai dažniausiai sukelia meningitą. Mažiau nei 3 proc. enterovirusų sukeltų CNS infekcijų pasireiškia encefalitu arba meningoencefalitu, kuris dažniausiai būna difuzinis, labai retai – židininis, primenantis HSV1 encefalitą. Sunkų meningoencefalitą enterovirusai dažniausiai sukelia naujagimiams ir žmonėms, sergantiems agamaglobulinemija. Agamaglobulinemija yra sunkaus enterovirusinio meningoencefalito rizikos veiksnys, nes imunitetui enterovirusams susidaryti, skirtingai nei kitoms virusinėms infekcijoms, svarbus humoralinis, o ne ląstelinis imunitetas. Esant agamaglobulinemijui enterovirusinis meningoencefalitas būna lėtinis, maždaug pusei ligonių kartu su dermatomiozitą primenančiu sindromu, trunka keletą metų ir dažniausiai baigiasi mirtimi. Jeigu nėščioji suserga enterovirusine infekcija paskutinėmis nėštumo dienomis ir vaisius užkrečiamas gimdoje, pirmieji ligos požymiai naujagimiui pasireiškia jau pirmą–antrą gyvenimo dieną, susergama meningoencefalitu, mirštamumas nuo kurio siekia 74 proc., o 10 proc. išgyvenusiųjų lieka neįgalumo pasekmės. Naujagimiams užsikrėtus gimdoje, enterovirusinė infekcija pažeidžia daug organų: be CNS uždegimo, išsivysto hepatitas ir kepenų nekrozė, mioperikarditas, nekrozuojantis enterokolitas. Jei naujagimiai iki 2 sav. užsikrečia po gimimo, pagrindiniai enterovirusinio meningoencefalito simptomai yra karščiavimas, vėmimas, anoreksija, vangumas, mieguistumas, odos bėrimas ir viršutinių kvėpavimo takų kataro požymiai. Kartais nustatomas sprando rigidiškumas ar truputį išsipūtęs momenėlis, židininiai simptomai reti.
Ūmus diseminuotas encefalitas išsivysto 0,1–0,2 proc. vėjaraupiais sergančių asmenų. Liekamieji reiškiniai (parezės, psichinis atsilikimas, traukuliai) po šios ligos būdingi 12–15 proc. persirgusiųjų, nors šių duomenų, kaip ir mirštamumas (0–35 proc.), tikslumas abejotinas dėl skirtinguose tyrimuose taikytų nevienodų pacientų atrankos ir ligos etiologinės diagnostikos kriterijų.
Encefalitas reta, bet sunki herpes zoster komplikacija. Jo išsivystymo rizikos faktoriai yra senyvas amžius ir imunodeficitas.Klinikaipatognominiaipožymiainebūdingi.Mirtštamumas 4–25 proc., liekamieji reiškiniai (dažniausiai parezės) – maždaug 30 proc. persirgusiųjų.
Dėl tiesioginio smegenų kraujagyslių endotelio pažeidimo VZV gali sukelti granulomatozinį angiitą, lydimą trombozės ir išeminio ar hemoraginio insulto. Šis sindromas dažniausiai lydi herpes zoster ophtalmicus, gerokai rečiau – kitos lokalizacijos herpes zoster. Granulomatozinio angiito rizikos faktorius yra imunosupresija. Ligonių amžius įtakos neturi – sindromas aprašomas ir jauniems žmonėms. Granulomatozinio angiito klinika prasideda per kelias dienas–mėnesius nuo herpes zoster pradžios. Neurologinė simptomatika priklauso nuo angiito lokalizacijos: herpes zoster ophtalmicus atveju dažniausiai pažeidžiama tos pačios pusės a. cerebri media; cervikalinės srities herpes zoster lydi kraujotakos sutrikimai kamiene. Židininiai simptomai dažnai būna kartu su klasikiniais encefalito požymiais – karščiavimu, galvos skausmais.
EBV gali sukelti encefalitą vaikams ir suaugusiesiems, dažniausiai kartu esti kitų infekcinės mononukleozės požymių. Dažniausi EBV encefalito požymiai – mieguistumas, dezorientacija, traukuliai, retai – židininiai simptomai. Pagal patogenezę EBV encefalitas gali būti ūmus arba poinfekcinis.
Adenovirusai ir žmogaus herpes 6 virusas kartais sukelia encefalitą vaikams; labai retai šių encefalitų išeitis būna letali.
Pagrindinis mielito sukėlėjas yra poliomielito virusas, aprašytas atitinkamame skyriuje. Be poliomielito, mielitą dažniausiai sukelia enterovirusai, HSV2 ir VZV. Bet kurio serotipo enterovirusai (dažniausiai serotipas 71) gali sukelti mielitą, kliniškai niekuo nesiskiriantį nuo poliomielito, tačiau tokia enterovirusinės CNS infekcijos forma labai reta. Liga pasireiškia vangiomis asimetrinėmis galūnių parezėmis be jutimo sutrikimų, bet, skirtingai nuo poliomielito, jos dažniausiai gana greitai regresuoja. HSV2 būdingas sakralinės nugaros smegenų dalies pažeidimas, dažniausiai pasireiškiantis sfinkteriųinervacijossutrikimu,rečiaukitaismielitoarradikuloneuritopožymiais.VZV mielitas dažniausiai pasireiškia spazmine apatinių galūnių parapareze, 2/3 pacientų sutrinka sfinkteriųinervacija,1/3–nustatomaslaidinioarsegmentiniotipojutimo sutrikimas.
Poinfekciniai encefalitai ir encefalomielitai. Dažniausi poinfekcinių encefalomielitų sukėlėjai šiuo metu yra respiracines kvėpavimo takų infekcijas sukeliantys virusai, ypač gripo virusas, ir VZV.
Specifinis poinfekcinis encefalitas, būdingas vėjaraupiams,yra ūmi smegenėlinė ataksija. Šis sindromas sudaro apie ½ vėjaraupių sukeliamų CNS pažeidimų. Smegenėlinės ataksijos dažnis siekia 1 : 4 000 jaunesnių nei 15 metų vėjaraupiais sergančių vaikų, dažniausiai 1–5 metų. Ligos pradžia ūmi, prasideda eisenos sutrikimu, progresuojančiu per kelias dienas. Be juosmens ir galūnių ataksijos, dažnas galvos skausmas, tremoras, dirglumas, vėmimas. Liga trunka 2–4 sav., prognozė palanki – visiškas pasveikimas.
Ūmus hemoraginis leukoencefalitas yra labai reta, bet dažniausiai mirtimi besibaigianti liga. Ši liga dažniausiai išsivysto po virusinės respiracinės infekcijos, bet konkretus sukėlėjas kol kas nenustatytas. Labiausiai pažeidžiama baltoji medžiaga, nors uždegimui progresuojant pažeidžiama ir pilkoji medžiaga. Ligai būdinga ūmi pradžia ir labai greitas progresavimas. Svarbiausi požymiai – karščiavimas, greitai progresuojantis sąmonės sutrikimas, traukuliai ir židininiai simptomai. Atliekant kompiuterinę tomografiją(KT)pokyčiųdažniausiainustatomajau3parąnuosimptomųatsiradimo, pažeidimas neretai būna asimetrinis. Atliekant magnetinio rezonanso tomografiją(MRT) aptinkama daugybinių, poinfekciniam encefalomielitui būdingų pažeidimo židinių smegenų pusrutulių, kamieno, nugaros smegenų baltojoje medžiagoje bei daugybinių hemoragijų.
Laboratoriniai tyrimai. Likvoro tyrimas yra svarbiausias pirminių ir poinfekcinių encefalomielitų diagnostikos metodas. Esant virusiniam encefalitui likvoro spaudimas dažniausiai būna kiek padidėjęs, vizualiai likvoras atrodo skaidrus arba kiek drumstokas. Nustatoma padidėjusi likvoro citozė (dažniausiai 50–500 × 106/l), vyrauja limfocitai. Ligos pradžioje vyraujančios likvoro ląstelės gali būti neutrofilai.Baltymolikvorešiek tiek ar vidutiniškai padaugėja. Neretai baltymo kiekis ligos eigoje didėja, mažėjant citozei. Gliukozės kiekis likvore būna normalus arba kiek sumažėjęs, laktato – normalus arba nedaug padidėjęs. 3–5 proc. encefalitais sergančių ligonių ligos pradžioje likvoras gali būti normalus. Maždaug 1/3 poinfekcinių encefalomielitų likvoras būna be uždegiminių pokyčių. Sergant ūmiu hemoraginiu leukoencefalitu dažniausiai nustatoma smegenų skysčio neutrofilinėpleocitozėirlabaipadidėjęsbaltymokiekis.
Kadangi židininę neurologinę simptomatiką, imituojančią encefalitą, gali lemti smegenų augliai, abscesai ar kiti lokalizuoti dariniai smegenyse, prieš juosmeninę punkciją, norint išvengti galimos herniacijos, atliekamas akių dugno tyrimas, siekiant įvertinti padidėjusio intrakranijinio slėgio požymius (optinio nervo disko edema, ypač asimetrinė). Neretai šioms ligoms paneigti prieš juosmeninę punkciją atliekama galvos smegenų KT ar MRT.
Skirtingai nei sergant meningitais, radiologiniai tyrimai (MRT ir KT) encefalitams diagnozuoti atliekami dažnai. Pasirenkamas metodas yra MRT, nes smegenų parenchimos pokyčių MRT aptinkama anksčiau, o jų lokalizacija nustatoma detaliau nei KT. MRT ypač svarbus, diferencijuojant pirminį virusinį encefalitą nuo poinfekcinio. Kadangi sergant poinfekciniu encefalomielitu pažeidžiama baltoji smegenų medžiaga, tipiški MRT pokyčiai yra daugybiniai hiperintensinių zonų židiniai T2 vaizduose požievio baltojoje medžiagoje dėl daugiažidininės demielinizacijos, labai primenantys išsėtinę sklerozę.
Sergant encefalitu elektroencefalogramoje (EEG) dažniausiai registruojamas difuzinis ritmo sulėtėjimas.
Kiti laboratoriniai tyrimai diagnozuojant virusinius encefalitus yra tik pagalbiniai. Leukocitų skaičius kraujyje dažniausiai būna normalus, rečiau nustatoma nedidelė leukocitozė ar leukopenija. Kartais nustatomi su CNS pažeidimu nesusiję, bet specifiniaiįvairiųvirusiniųinfekcijųpožymiai–tipiškiinfekcineimononukleozeikraujopokyčiai, padidėjęs amilazės kiekis kraujyje, sergant parotitu, ar alanininės transaminazės, sergant enterovirusine infekcija.
Diagnostika. Dar visai neseniai virusologinės encefalitų diagnostikos „auksinis“ standartas buvo smegenų biopsija ir viruso išauginimas iš gauto bioptato. Deja, invazinis šio tyrimo pobūdis ir potenciali sunkių komplikacijų grėsmė vertė intensyviai ieškoti neinvazinių, nepavojingų, greitų, jautrių ir specifiškųtyrimometodų.Daugumosencefalitų „auksiniu“ diagnostikos standartu tapo virusų nukleininės rūgšties nustatymas PGR metodu likvore. Šiuo metu pasaulyje RNR arba DNR nustatoma PGR metodu HSV1, HSV2, VZV, EBV, CMV, HH6, ŽIV, enterovirusų, japoniškojo, Šv. Luiso ir Kalifornijos encefalitams diagnozuoti. Šį metodą vis dažniau taikant kasdienėje klinikinėje praktikoje, virusinių encefalitų etiologija, kurią iki šiol pavykdavo nustatyti tik 50–75 proc. atvejų, išaiškinama vis dažniau. Poinfekciniams encefalitams ir daliai arbovirusinių encefalitų, kurie nustatomi serologiškai, diagnozuoti nukleino rūgštis likvore nenustatoma PGR metodu. Deja, PGR tyrimas, išskyrus HSV1 ir ŽIV atvejus, Lietuvoje neatliekamas. Kiti virusinių encefalitų etiologinės diagnostikos metodai (viruso kultūra, antigeno testas, serologiniai tyrimai) yra analogiški virusinių meningitų diagnostikai
Diferencinė diagnostika. Svarbiausias diferencinės diagnostikos tikslas – atmesti kitas neurologines ligas, kurios gali pasireikšti smegenų parenchimos pažeidimo simptomais ir yra gydomos specifiškai,beiatmestiarpatvirtintiherpinįencefalitą–vienintelį virusinį encefalitą, labai efektyviai gydomą vaistais nuo virusų.
Virusinis encefalitas skirtinas nuo smegenų auglio, absceso, hemoragijos, cistos, sklaidos defektų. Pagrindinis tyrimo metodas šioms ligoms diferencijuoti yra KT arba MRT. Encefalitą gali imituoti metaboliniai sutrikimai (hipoglikemija, uremija), intoksikacijos (medikamentai, cheminės medžiagos, Reye sindromas). Ligos, nuo kurių reikia skirti virusinį encefalitą, pateiktos 4.17.4 lentelėje.
Gydymas. SpecifinisantivirusinisgydymasskirtinastiksergantHSV1,HSV2,VZV,CMV ir ŽIV sukeltais encefalitais. Įprastinė acikloviro dozė – po 10 mg/kg 3 kartus per dieną 10–14 dienų – skiriama HSV1, HSV2, VZV sukeltiems pirminiams encefalitams gydyti. CMV encefalitas gydomas gancikloviru (po 15 mg/kg 2 kartus per dieną į veną 2–3 sav.) arba foskarnetu (60 mg/kg 3 kartus per dieną į veną). Pirminis ŽIV encefalitas gydomas standartiniais antiretrovirusinių vaistų deriniais. Enterovirusų sukelti meningoencefalitai, sergant agamaglobulinemija, gydomi intraveniniu imunoglobulinu. Dauguma virusiniais encefalitais sergančių pacientų, ypač esant kamieninio encefalito požymių, gydomi intensyvios terapijos skyriuje, nes, jei pažeidžiamas smegenų kamienas, gali sutrikti jų kvėpavimo ir širdies veikla. Patogenezinės virusinių encefalitų terapijos principai niekuo nesiskiria nuo bakterinių meningoencefalitų gydymo . Tinkamas patogenezinis virusinių encefalitų gydymas labai svarbus, nes persirgus specifiškainegydomaisvirusiniaisencefalitais galima visiškai pasveikti, netgi jei buvo ištikusi koma ir ji truko pakankamai ilgai. Deksametazono 0,15 mg/kg 4 kartus per parą į veną kartu su acikloviru gali būti skiriama vazogeninei smegenų edemai mažinti sergant HSV1, HSV2, VZV encefalitais, bet jo efektyvumas neįrodytas klinikiniais tyrimais. Dauguma ekspertų nerekomenduoja skirti gliukokortikoidų pirminiams virusiniams encefalitams gydyti. Poinfekciniai encefalomielitai dažniausiai gydomi didelėmis intraveninių gliukokortikoidų dozėmis (metilprednizolono 1 g per parą į veną) ir (arba) plazmafereze, bet šios gydymo taktikos efektyvumas nėra patvirtintas klinikiniais tyrimais.
Arbovirusiniai ir herpes simplex encefalitai. Arbovirusais vadinama daugiau nei 500 virusų grupė, kuriuos nuo infekcijos šaltinio (dažniausiai laukinių gyvulių ir paukščių) iki imlaus organizmo perneša kraują siurbiantys nariuotakojai (angl. arthropodborne – „pernešami nariuotakojų“). Arbovirusams priklauso Togaviridae, Flaviviridae, Bunyaviridae ir Reoviridae virusų šeimos. CNS infekcijas žmonėms gali sukelti apie 20 šioms šeimoms priklausančių virusų (žr. „Virusiniai meningitai“, 4.15.1 lentelė). Arbovirusų sukeliamoms CNS infekcijoms būdingas tam tikras geografinisišplitimas,sezoniškumas, priklausantis nuo pernešėjų aktyvumo (o pastarasis – nuo klimato sąlygų), epideminis sergamumo pobūdis, tam tikras, bet pastovus simptomų nesukeliančių ir kliniškai pasireiškiančių infekcijų santykis. Šių virusų reikšmė CNS infekcijų struktūroje įvairiuose geografiniuoseregionuoseskirtinga.Europosšalysecirkuliuojavienintelis CNS infekcijas žmonėms sukeliantis arbovirusas – Flaviviridae šeimai priklausantis erkinio encefalito virusas.
Herpinis encefalitas. Viena svarbiausių virusinių CNS infekcijų yra sporadinis židininis encefalitas, sukeliamas HSV1. Negydant apie 80 proc. atvejų ši liga baigiasi mirtimi. Herpinis encefalitas yra viena iš nedaugelio virusinių CNS infekcijų, labai efektyviai specifiškaigydomavaistaisnuovirusų.
Etiologija. Židininį herpinį encefalitą dažniausiai sukelia HSV1, tik 1,4–6,2 proc.– HSV2. Apie 1/3 atvejų kyla dėl pirminės HSV1 infekcijos, 2/3 – dėl reaktyvacijos. Kartais herpiniu encefalitu susergama dėl reinfekcijos kita HSV1 paderme.
Epidemiologija. Apie 80–90 proc. suaugusių žmonių yra infekuoti HSV1. Šiuo virusu užsikrečiama jau ankstyvoje vaikystėje. Kuo žemesnis populiacijos socialinis-ekonominis išsivystymas, tuo anksčiau ir didesnė jos dalis yra infekuota HSV1. Sergamumas siekia 3–4/1 000 000 atvejų per metus. Šios ligos dažnis nepriklauso nuo amžiaus ir lyties, nebūdingas nei sezoniškumas, nei geografinis paplitimas. JAVherpinis encefalitas sudaro apie 10 proc. virusinių encefalitų.
Patogenezė ir patologija. Kadangi HSV1 išplinta į CNS per n. trigeminus (gerokai rečiau per n. olfactorius), būdinga herpinio encefalito lokalizacija yra temporalinė galvos smegenų skiltis. Dažnai kartu pažeidžiamos frontobazinės zonos bei uncus, amygdaloideus, hipocampus, parahipocampus (t. y. senoji rhinencephalon). Ligos patogenezė analogiška kitiems pirminiams virusiniams encefalitams.
Makroskopiškai tipiškoje vietoje (temporalinėje skiltyje ir aplinkinėje zonoje, dažniausiai asimetriškai) nustatoma židininė smegenų audinio nekrozė ir hemoragijų. Mikroskopiškai matyti hemoraginė nekrozė, uždegiminė limfocitinė infiltracija,neuronų branduoliuose dažniausiai esama patognominių herpes simplex virusams eozinofilinių intarpų, vadinamų Cowdry Akūneliais. Pilkoji medžiaga visada būna pažeista gerokai labiau nei baltoji.
Klinika. Ligai būdinga poūmė arba ūmi eiga. Herpinis encefalitas prasideda karščiavimu (maždaug 10 proc. ligonių nekarščiuoja) ir galvos skausmais. Esant šiam fonui 90 proc. ligonių atsiranda neurologinių simptomų, būdingų temporalinės smegenų skilties pažeidimui. Dažniausiai pirmieji simptomai būna pasikeitęs, neadekvatus elgesys, psichikos, orientacijos, sutrikimai ir haliucinacijos. Šie simptomai neretai dominuoja klinikoje pirmąją ligos savaitę ir imituoja psichikos ligą. Vėliau ima varginti lokalizuoti traukuliai (apie 40 proc. ligonių), hemiparezės (apie 30 proc., dažniausiai veido ir rankos), afazija, percepcinis uoslės sutrikimas, sąmonės sutrikimas. Negydant parenchimos pažeidimas bei smegenų edema progresuoja, pažeidžiami kamieno reguliaciniai centrai ir per 7–14 parų 70–80 proc. ligonių miršta.
Laboratoriniai tyrimai. Nustatoma nedidelė arba vidutinė likvoro pleocitozė (20–300 × 106/l), vyraujant limfocitams. Baltymo kiekis dažniausiai būna normalus arba saikingai padidėjęs (0,3–2 g/l), likvoro (kraujo) gliukozės santykis normalus ar kiek sumažėjęs. Kadangi herpinis encefalitas yra hemoraginis, likvore gali būti randama eritrocitų, kai juosmeninė punkcija netrauminė. Apie 5 proc. HE atvejų, atlikus juosmeninę punkciją pačioje ligos pradžioje, likvoro pokyčių gali nebūti.
EEG dažnai nustatomi būdingi, bet nespecifiniaipožymiai:sulėtėjusiosritmikosfone „pikas–banga“ arba trifaziai kompleksai temporalinėje srityje. KT 5–7 dieną nuo neurologinės simptomatikos pradžios apie 70 proc. atvejų matyti hipodensinės zonos temporalinės skilties srityje. MRT pokyčių atsiranda jau nuo pirmųjų ligos dienų –frontobazinių ir temporalinių sričių T1 vaizduose esama hipointensinių, T2 vaizduose – hiperintensinių zonų. Vieno fotono emisijos KT (SPECT) 4–11 ligos dieną matyti frontotemporalinių sričių hiperperfuzija, vėliau – šių sričių hipoperfuzija.
Diagnostika. Tinkamiausias tyrimas – HSV1 dezoksiribonukleininės rūgšties (DNR) nustatymas likvore polimerazių grandinine reakcija (PGR) (HSV1-DNR-PGR). HSV1-DNR-PGR jautrumas siekia 98 proc., specifiškumas – 100 proc. Klaidingai neigiamas HSV1-DNR-PGR gali būti esant kontaminacijai hemoglobinu, jo skilimo produktais ar heparinu. Šis metodas yra neinvazinis, greitas (atsakymas gaunamas per vieną parą) ir leidžia nustatyti etiologiją jau pačioje ligos pradžioje. Herpinį encefalitą taip pat galima diagnozuoti, aptikus lokaliai smegenyse pasigaminusių IgM klasės antikūnų, kurių per 10–12 dienų nuo ligos pradžios atsiranda apie 90 proc. ligonių. Tačiau šiuo tyrimu herpinį encefalitą galima diagnozuoti tik retrospektyviai. Antikūnų likvore nepavyksta rasti tada, kai jų gaminama labai nedaug (sergant imunodeficitinėmis ligomis, pvz., AIDS). Klaidingai teigiamai jų randama esant polikloninei imuninei aktyvacijai (pvz., sergant išsėtine skleroze). Antigeno testas ir viruso kultūra iš likvoro diagnozei nustatyti netinka, nes išskirti HSV1 iš likvoro pavyksta tik mažiau kaip 4 proc. ligos atvejų. Taip yra dėl to, kad patologinis procesas labiausiai pažeidžia smegenų parenchimą, o ne dangalus, todėl likvore būna labai mažai virusų ir jų antigenų. Siekiant nustatyti diagnozę IgM klasės antikūnų serume nuo HSV1 neieškoma, nes herpinis encefalitas dažniausiai kyla dėl HSV1 reaktyvacijos. Vykstant reaktyvacijai IgM klasės antikūnų nuo HSV1 ne visada gaminama arba jų sintezuojama tokiais mažais kiekiais, kad įprastiniais diagnostikos metodais jų neaptinkama. Po mirties herpinis encefalitas diagnozuojamas smegenų audinyje radus virusų, jų antigenų arba DNR elektroninės mikroskopijos, ląstelių kultūros, imunohistocheminiais ar PGR metodu.
Diferencinė diagnostika. Herpinis encefalitas diferencijuojamas nuo įvairių CNS ligų, sukeliančių židininę, ypač temporalinės skilties, pažeidimo simptomatiką (žr. 4.17.4 lentelę). Sukūrus antiherpinius vaistus, ankstyva ligos diagnostika tapo ypač svarbi ligos prognozei. Iki HSV1-DNR-PGR įdiegiant į klinikinę praktiką, herpinio encefalito diagnozė buvo nustatoma atliekant smegenų biopsiją. Diagnozė būdavo patvirtinama iš biopsinės medžiagos ląstelių kultūros išskyrus virusų arba nustačius jų antigenų. 8–9 dešimtmetyje JAV atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, net ½ atvejų, kurių klinika ir instrumentinių tyrimų duomenys atitinka „klasikinius“ HE požymius, sukelia kita patologija, iš kurios apie 9 proc. gydoma pagal etiotropiją ar specifiškai (CNS infekcijos (abscesai, subduralinė empiema, tuberkuliozė, toksoplazmozė, listeriozė ir kt.), augliai, autoimuninės ligos, kraujagyslinė patologija ir kt.). Taigi jokie klinikiniai-neurodiagnostiniai požymiai be etiologinės diagnostikos metodų neleidžia atskirti herpinio encefalito nuo kitų CNS ligų. Todėl vienodai svarbu tiek patvirtinti herpinį encefalitą atliekant PGR, tiek jį paneigti, nes taip išvengiama brangaus ir netikslingo gydymo acikloviru ir paskatinama aktyviai ieškoti kitų, specifiškai gydomų ligų.
Gydymas. Skiriama acikloviro (Virolex) į veną po 10 mg/kg kas 8 val. (suaugusiesiems po 750 mg kas 8 val.), gydymo kursas – 14–21 d. Vaikams iki 12 m. rekomenduojama didesnė vaisto dozė – iki 20 mg/kg kas 8 val. Gydymo kurso negalima trumpinti, nes taikant trumpesnį (pvz. 10 dienų) gydymo kursą, 5–10 proc. persirgusių asmenų pasireiškia neurologinės simptomatikos recidyvų ar liga progresuoja. Acikloviras sustabdo HSV dauginimąsi. Latentinės infekcijos acikloviras neveikia. Jo skiriant pirminės infekcijos metu virusui nesutrukdoma pasiekti sensorinius ganglijus ir ten išlikti. Likvore acikloviras pasiekia apie 50 proc. plazmos koncentracijos. Acikloviras išskiriamas per inkstus, todėl esant inkstų funkcijos nepakankamumui dozę būtina koreguoti pagal kreatinino klirensą. Nepageidaujami acikloviro poveikiai – kristalizavimasis inkstų kanalėliuose (rekomenduojama skirti lėta (1 val.) infuzija į veną bei užtikrinti pakankamą paros skysčių kiekį), flebitas,padidėjęskepenųfermentųaktyvumas (be klinikinių kepenų pažeidimo požymių), nervų sistemos pažeidimas (tremoras, mioklonusas, mieguistumas, dizartrija ir kt.). Visi šie reiškiniai yra grįžtami. Duomenų apie teratogeninį poveikį žmogui nėra. Skiriant aciklovirą, ligos prognozė priklauso nuo ligonio amžiaus, ligos trukmės iki gydymo pradžios ir sąmonės sutrikimo, pradedant gydymą. Palankios prognozės faktoriai yra amžius <30 metų, gydymas pradėtas <4 dienos nuo simptomų atsiradimo ir sąmonės sutrikimas pradedant gydymą >6 balai pagal Glasgow komos skalę. Patogenetinis ir simptominis gydymas skiriamas kaip kitų meningoencefalitų metu. Deksametazono po 0,15 mg/kg 4 kartus per parą į veną gali būti skiriama vazogeninės smegenų edemos mažinimui.
Prognozė. Negydant mirtingumas siekia 70–80 proc., visiškai pasveiksta 11 proc. išgyvenusiųjų. Gydant acikloviru mirtingumas sumažėja iki 20 proc., visiškai pasveiksta 38 proc. gydytų ligonių. Manoma, kad kai kurie neurologiniai sindromai (temporalinė epilepsija, trigeminalinė neuralgija, idiopatinis n. facialis paralyžius, ascendentinis mielitas, Mollaret’o meningitas, išsėtinė sklerozė) gali būti sukelti herpinių virusų.
Naujagimių herpinis encefalitas
Etiologija. Naujagimių herpinį encefalitą gali sukelti HSV1 ir HSV2, bet dažniausiai (per 70 proc. atvejų) sukėlėjas yra HSV2.
Epidemiologija. Naujagimių herpinės infekcijos dažnis yra 1 : 2 000–1 : 3 000 gyvų gimusių naujagimių. Apie 80 proc. atvejų naujagimiai užsikrečia gimdami, slinkdami per gimdymo takus. HSV2 gimdymo metu skiria 0,5–1 proc. moterų. Jei gimdymo metu motinai yra genitalijų herpinės infekcijos požymių, atliekama Cezario pjūvio operacija ir (ar) skiriamas antivirusinis gydymas. Tačiau daugiau nei 70 proc. naujagimių suserga herpine infekcija, nors motinoms nėra jokių herpinės infekcijos požymių gimdymo metu ir jos net nenurodo herpes genitalis anamnezėje, t. y. skiria virusų nejusdamos simptomų. Jei motina nejunta simptomų ir skiria HSV dėl pirminės infekcijos, rizika užkrėsti vaiką yra 10 kartų didesnė negu tada, kai HSV išskiriama dėl reaktyvacijos. Kai virusų skiriama dėl reaktyvacijos, naujagimį iš dalies apsaugo per placentą praeinantys motinos IgG klasės antikūnai nuo HSV. Pirminės motinos infekcijos metu šių antikūnų naujagimis negauna. Naujagimių herpinės infekcijos rizika didesnė, kai motina skiria virusų ne tik nuo išorinių lyties organų, bet ir nuo gimdos kaklelio. Gimdoje herpine infekcija užsikrečiama retai (< 5 proc.). Apie 15 proc. naujagimių suserga herpine infekcija užsikrėtę HSV nuo personalo ar artimųjų po gimimo.
Patogenezė ir patologija. Virusų patenka į CNS hematogeninės diseminacijos būdu. Patogenezė tipiška pirminiam virusiniam encefalitui. Patologiniai pokyčiai analogiški HSV1 encefalitui, bet pažeidimas yra difuzinis, židininė temporalinė lokalizacija nebūdinga.
Klinika. Naujagimių herpinė infekcija pasireiškia viena iš trijų klinikinių formų: 1) odos, akių, burnos gleivinių pažeidimu (∼ 40 proc.), 2) encefalitu (∼ 35 proc.), 3) diseminuota infekcija (∼ 25 proc.), daugiau nei 2/3 ligonių kartu pažeidžiama CNS. Taigi CNS pažeidžiama daugiau negu 50 proc. naujagimių herpinės infekcijos atvejų. Naujagimių herpinis encefalitas yra diseminuotas, o ne židininis, kaip vyresnių žmonių, nes naujagimiams virusų patenka į smegenis hematogeniniu keliu, o ne nervų skaidulomis. Pagrindiniai naujagimių herpinio encefalito simptomai – traukuliai (lokalizuoti ar generalizuoti), mieguistumas, dirglumas, tremoras, išsipūtęs momenėlis, sutrikusi termoreguliacija, patologiniai refleksai.Odosir(ar)gleiviniųbėrimonebūna apie 40 proc. herpiniu encefalitu ir daugiau nei 20 proc. diseminuota infekcija sergančių naujagimių. Patognominių požymių, leidžiančių atskirti naujagimių herpinį encefalitą nuo kitos etiologijos CNS infekcijų, nėra, todėl šios ligos diferencijuojamos tiktai mikrobiologiniais tyrimais.
Negydant miršta 50 proc. herpiniu encefalitu ir 90 proc. diseminuota herpine infekcija sergančių naujagimių. Gydant acikloviru, naujagimių mirtingumas nuo diseminuotos naujagimių herpinės infekcijos ir encefalito vidutiniškai sumažėja nuo 70 proc. iki 40 proc., taip pat gerokai sumažėja sunkių pasekmių. Skyrus tinkamą etiotropinį gydymą, kai naujagimiai serga herpine CNS infekcija, prognozė priklauso nuo viruso potipio. HSV1 sukelta infekcija yra lengvesnė ir gydant praeina be pasekmių. HSV2 sukeltos naujagimių infekcijos eiga sunki, tik 20–30 proc. išgyvenusiųjų pasveiksta visiškai, apie 60 proc. persirgusiųjų HSV2 encefalitu lieka neįgalumo pasekmių: mikrocefalija, hidrocefalija, traukuliai, sutrikusi rega, galvinių nervų parezė, atsilikusi psichikos raida.
Diagnostika. Likvore nustatoma virusiniam meningoencefalitui būdingų pokyčių, bet kartais likvoro tyrimas primena bakterinį meningitą ar būna nepakitęs. Jeigu yra odos, gleivinių arba motinos lytinių organų bėrimo elementų, galima mikroskopu tirti specialiu būdu dažytą tepinėlį (Tzancko testas). Patognominis herpes simplex požymis – daugiabranduolinės gigantinės ląstelės su intarpais branduolyje. Tyrimo jautrumas 60–70 proc. Virusų išauginti iš likvoro pavyksta 20–40 proc. atvejų. Virusą galima išskirti iš odos, nosiaryklės, konjunktyvų, šlapimo. Naujagimių herpinės infekcijos (esant ar nesant CNS pažeidimo) diagnozę galima patvirtinti serume aptikus IgM klasės antikūnų nuo herpes simplex virusą. Tinkamiausias tyrimas naujagimių herpinei CNS infekcijai diagnozuoti yra HSV-DNR nustatymas likvore atliekant PGR.
Gydymas. Naujagimių herpinis encefalitas gydomas acikloviru į veną (po 10 mg/kg 3 kartus per dieną 10–14 d.). Patogenezinis ir simptominis gydymas skiriamas kaip ir sergant kitais meningoencefalitais.
Priešepideminės priemonės ir profilaktika. Geriausia naujagimių HI prevencija būtų nustatyti, kurios gimdyvės nejunta simptomų, bet išskiria HSV2. Kadangi viruso kultūros atsakymas, paėmus tepinėlį prieš gimdymą, gaunamas po 48 val. ar vėliau, o antigeną nustatyti sunku, nes nesant simptomų ir išskiriant virusų antigeno titras labai mažas, vienintelis realus metodas – ištirti tepinėlį iš genitalijų dėl HSV-DNR atliekant PGR. Kadangi tik maždaug 1 proc. moterų gimdydamos išskiria HSV, šis tyrimas, jei atliekamas visoms nėščiosioms, yra neekonomiškas.